“Gates of Heaven” – a proteína que alimenta a dor e a progressão do cancro oral

Estudo publicado em 5 de setembro na revista Science Signaling liderado por pesquisadores da Faculdade de Odontologia da NYU.

Ter como alvo esta proteína – o canal de cálcio ORAI1 – poderia fornecer uma nova abordagem para o tratamento do cancro oral, que causa dor persistente que piora à medida que progride.

“Nossos resultados mostram que o canal ORAI1 alimenta o crescimento de tumores de cancro oral e produz uma abundância de moléculas que, uma vez secgregadas, interagem com os neurónios, resultando num aumento da sensibilidade à dor”, disse Ga-Yeon Son, pós-doutorado no Departamento. de Patobiologia Molecular da Faculdade de Odontologia da NYU e primeiro autor do estudo.

Guardiões dos "Gates of Heaven"

Os canais de cálcio dos ORAI - nomeados em homenagem às três irmãs da mitologia grega que guardavam os portões do céu no Monte Olimpo - desempenham um papel importante no controle da quantidade de cálcio que entra nas células.

“Esses canais de cálcio podem ser uma fonte de benefícios ou malefícios para as células”, disse Rodrigo Lacruz, professor de patobiologia molecular da Faculdade de Medicina Dentária da NYU e autor sénior do estudo.

“O cálcio que entra nas células é necessário para muitas coisas boas, mas muito cálcio por um longo período tem o efeito oposto.”

Os canais de cálcio têm sido associados a vários tipos de cancro, especialmente à progressão do cancro, mas poucos estudos analisaram o papel do ORAI1 no cancro e na dor.

“Sabe-se que o influxo de cálcio através dos canais ORAI1 contribui para a regulação da expressão genética, ativando fatores de transcrição genética nas células. Notavelmente, a nossa investigação estende a sua função na regulação da expressão genética para alterar a dor do cancro oral”, disse Son.

Menos ORAI1, menos crescimento e dor do cancro 

Os pesquisadores analisaram primeiro amostras de tecido de tumores de cancro oral humano e línguas saudáveis. Descobriram que o gene ORAI1, que contém instruções para a criação do canal de cálcio ORAI1, estava fortemente superexpresso nos tumores, mas não nos tecidos saudáveis.

Examinaram então células cancerígenas orais humanas e descobriram que a ativação do canal de cálcio ORAI1 (mas não de outros canais de cálcio) causava um grande influxo de cálcio nas células cancerígenas. Este influxo resultou no aumento de uma enzima dependente de cálcio chamada metaloprotease de matriz 1 (MMP1), que é secretada fora das células cancerígenas. A MMP1 é abundante em vários tipos de cancro, incluindo o cancro oral, onde a sua superexpressão está associada a metástases e mau prognóstico.

A remoção do gene ORAI1 das células cancerígenas orais mudou o curso da doença em estudos com animais. Quando os ratos foram inoculados com células cancerígenas sem o gene ORAI1, os tumores cresceram mais lentamente e foram menos dolorosos.

“Essas descobertas demonstram um papel importante do ORAI1 na progressão e na dor do cancro oral, mas qual é o mecanismo?  Perguntamos-nos se o MMP1 poderia ser o mensageiro que transmite a dor”, disse Lacruz.

Em colaboração com os cientistas Rajesh Khanna e Yi Ye do NYU Pain Research Center, a equipe analisou os níveis de MMP1 expressos no fluido que circunda as células cancerígenas orais e viu que as células sem o gene ORAI1 secretavam menos MMP1 no fluido circundante. Combinaram o fluido com neurónios dos gânglios do trigêmeo, um conjunto de nervos da face que transmitem a dor no cancro oral. O fluido das células cancerosas sem o gene ORAI1 não provocou uma resposta forte dos neurónios, mas o fluido rico em MMP1 das células com ORAI1 evocou um aumento nos potenciais de ação, o sinal necessário para a transmissão da dor.

“Isso  dá-nos evidências de que uma abundância de MMP1 pode gerar aumento da sensibilidade à dor”, disse Lacruz.

Os pesquisadores também realizaram experiências com células anormais, mas não cancerosas. Quando superexpressaram o gene ORAI1 nessas células não invasivas, eles se tornaram invasivos, levantando a possibilidade de que ORAI1 pudesse desempenhar um papel na mudança de células de células não cancerosas para células cancerosas.

Possíveis vias de tratamento

Vários medicamentos aprovados pela FDA bloqueiam o canal de cálcio ORAI1, mas ainda não foram testados no canco oral. Em estudos futuros, os investigadores verificarão se as nanopartículas podem ser carregadas com um medicamento bloqueador de ORAI e entregues com precisão nas línguas de modelos animais para impedir a progressão e a dor do cancro oral.

“À luz da atual crise dos opioides, o nosso estudo abre caminho para a validação de novos tratamentos para a dor no cancro oral”, disse Rajesh Khanna, diretor do Centro de Pesquisa em Dor da NYU, professor de patobiologia molecular na NYU Dentistry e coautor do estudo.

“Em última análise, a nossa esperança é que atingir o canal ORAI1 no cancro oral possa prevenir ou retardar a progressão da displasia epitelial oral para tumores cancerígenos orais e, ao mesmo tempo, aliviar a carga de dor sentida pelos pacientes com cancro oral”, acrescentou Son.

Referência: 

The Ca2+ channel ORAI1 is a regulator of oral cancer growth and nociceptive pain”  por Ga-Yeon Son, Nguyen Huu Tu, Maria Daniela Santi, Santiago Loya Lopez, Guilherme H. Souza Bomfim, Manikandan Vinu, Fang Zhou, Ariya Chaloemtoem , Rama Alhariri, Youssef Idaghdour, Rajesh Khanna, Yi Ye e Rodrigo S. Lacruz, 5 de setembro de 2023, Science Signaling. DOI: 10.1126/scisignal.adf9535

Autores adicionais do estudo incluem Nguyen Huu Tu, Maria Daniela Santi, Santiago Loya Lopez e Guilherme H. Souza Bomfim, da Faculdade de Odontologia da NYU; Manikandan Vinu, Ariya Chaloemtoem, Rama Alhariri e Youssef Idaghdour da NYU Abu Dhabi; e Fang Zhou, da NYU Langone Health.

Nota: A pesquisa foi apoiada pelo National Institute of Dental and Craniofacial Research  (DE027981, DE027679, R01DE029493), Iniciativa HEAL dos Institutos Nacionais de Saúde (R01DE032501), Instituto Nacional de Neurolo

https://oralcancernews.org/wp/gates-of-heaven-the-protein-fueling-oral-cancers-pain-and-progression/

Fonte: Oral Cancer Foundation / scitechdaily.com
Autor: New York University