Novo tratamento híbrido obriga as células cancerosas a morrer de fome

O trabalho abordou o mieloma múltiplo, um cancro que se forma nas células sanguíneas que normalmente combatem as infeções através da produção de proteínas que removem germes. As células cancerosas acumulam-se na medula óssea, sobrecarregando as células sanguíneas saudáveis e produzindo proteínas defeituosas. Pode não haver sintomas no início, mas muitos pacientes mais tarde sentem dor óssea, náuseas, névoa cerebral, fadiga ou infeções.
Em cerca de metade dos casos de mieloma múltiplo, alterações no ADN do gene RAS – que codifica um interruptor que regula o crescimento – fazem com que a proteína RAS relacionada fique "presa no modo ligado" e cause cancro, dizem os investigadores.
Atualmente, não existem tratamentos eficazes para o mieloma múltiplo quando os doentes recidivam, um contexto em que as alterações genéticas (mutações) na EAR se tornam mais comuns. Isso inclui tentativas de combater diretamente a função anormal do RAS, o que moveu o campo para explorar outras maneiras de atacar os tumores do RAS.
Nessa linha, as mutações do RAS também criam uma via celular chamada macropinocitose, que normalmente envolve nutrientes como proteínas e gorduras fora das células e as puxa para dentro, onde podem ser usadas como combustível metabólico extra. As células cancerosas não podem se multiplicar sem esses suprimentos, e aquelas com mutações RAS se tornam exclusivamente capazes desse tipo de eliminação, dizem os autores do estudo.
Liderado por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine e da Tezcat Biosciences, o novo estudo descobriu que uma proteína cuidadosamente escolhida chamada monocorpo, ligada a uma droga chamada MMAE, que impede que as células se multipliquem, foi puxada para dentro das células cancerosas para impedir o crescimento anormal em testes celulares e em animais vivos com a doença.
"Nossa nova abordagem tem como alvo cancros que têm sido muito difíceis de tratar", disse o primeiro autor do estudo, Nathan Beals, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular da NYU Langone Health. "Estamos a tirar partido de um processo que é significativamente hiperativo nas células cancerosas, que concentra o efeito do tratamento em células anormais."
Apresentado como um resumo oral em 9 de dezembro na reunião anual de 2023 da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em San Diego, o novo trabalho foi baseado em parte em monocorpos, uma classe de compostos originalmente inventada pelo membro do corpo docente da NYU Langone Shohei Koide, Ph.D. e colegas em 1998.
A equipe de pesquisa atual projetou um monocorpo com uma estrutura de proteína simples que é engolido por células cancerosas com mutações RAS.
Uma vez levado para as células cancerosas através da macropinocitose induzida por SRA mutante, o conjugado monocorpo-MMAE bloqueou a ação dos componentes do esqueleto celular (microtúbulos) e, assim, impediu que as células cancerosas se dividissem e se multiplicassem.
Estudos em células isoladas humanas com mutação do SRA mostraram que elas têm macropinocitose contínua em andamento, enquanto as células normais não. Uma tecnologia de rastreamento celular mostrou então que o monocorpo do estudo foi absorvido através da macropinocitose em alto nível em células de mieloma múltiplo, mas não entrou nas células quando o processo não estava em andamento. Uma vez no interior, o conjugado causou um aumento de até cinco vezes na morte de células cancerosas RAS quando comparado com células normais.
Em estudos em ratos vivos com tumores mutantes de mieloma múltiplo RAS, o tratamento com o conjugado em uma dose relativamente menor (sub-ótima) resultou em uma diminuição de aproximadamente seis vezes no tamanho do tumor após 21 dias, enquanto os tumores controle não mostraram diferença significativa no volume tumoral. Em um estudo subsequente, uma dose maior do conjugado matou tumores mutantes do RAS, sem recidivas durante 60 dias, em uma "melhora dramática" em relação às opções de cuidados padrão, disseram os autores.
Além disso, foram observados melhores resultados quando o conjugado foi utilizado em combinação com tratamentos anticancerígenos padrão, permitindo que fossem eficazes em doses mais baixas (com potencial para menos efeitos secundários).
"Nosso conjugado melhorou a sobrevida nos primeiros testes e tem o potencial de ser importante clinicamente contra o mieloma múltiplo", disse a autora sênior do estudo, Dafna Bar-Sagi, Ph.D., vice-presidente sénior, vice-reitora para a ciência e diretora científica da NYU Langone.

Fonte: MedicalXpress / Greg Williams, NYU Langone Health