Podem os gânglios linfáticos aumentar o sucesso da imunoterapia contra o cancro?

Mas novas descobertas de um ensaio clínico realizado por pesquisadores dos institutos UC San Francisco e Gladstone mostram que a imunoterapia pode ativar células T de combate a tumores em gânglios linfáticos próximos.

O estudo, publicado na Cell, sugere que deixar os gânglios linfáticos intactos até depois da imunoterapia poderia aumentar a eficácia contra tumores sólidos, apenas uma pequena fração dos quais atualmente responde a esses novos tipos de tratamentos. A maioria das imunoterapias visa apenas revigorar as células T no tumor, onde muitas vezes ficam exaustas lutando contra as células cancerosas do tumor.

Mas a nova pesquisa mostra que permitir que o tratamento ative a resposta imune dos gânglios linfáticos também pode desempenhar um papel importante na condução da resposta positiva à imunoterapia.

"Este trabalho realmente muda nosso pensamento sobre a importância de manter os gânglios linfáticos no corpo durante o tratamento", disse Matt Spitzer, Ph.D., pesquisador do Parker Institute for Cancer Immunotherapy e do Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology e autor sênior do estudo. Os gânglios linfáticos são frequentemente removidos porque são tipicamente o primeiro lugar onde as células cancerosas metastáticas aparecem e, sem cirurgia, pode ser difícil determinar se os gânglios contêm metástases.

"A imunoterapia é projetada para iniciar a resposta imune, mas quando retiramos os gânglios linfáticos próximos antes do tratamento, estamos essencialmente removendo os principais locais onde as células T vivem e podem ser ativadas", disse Spitzer, observando que as evidências que apoiam a remoção dos gânglios linfáticos são de estudos mais antigos que antecedem o uso das imunoterapias atuais.

Objetivo para os gânglios linfáticos, não o tumor Os pesquisadores têm trabalhado em grande parte sob a suposição de que a imunoterapia do câncer funciona estimulando as células imunes dentro do tumor, disse Spitzer. Mas em um estudo de 2017 em camundongos, Spitzer mostrou que os medicamentos de imunoterapia estão realmente ativando os gânglios linfáticos. "Esse estudo mudou nossa compreensão de como essas terapias podem estar funcionando", disse Spitzer.

Em vez da imunoterapia bombear as células T no tumor, disse ele, as células T nos gânglios linfáticos são provavelmente a fonte de células T circulando no sangue. Tais células circulantes podem então ir para o tumor e matar as células cancerosas. Tendo mostrado que os gânglios linfáticos intactos podem atenuar a presença do cancro em ratinhos, a equipa de Spitzer quis saber se o mesmo se revelaria verdade em doentes humanos. Eles optaram por projetar um ensaio para pacientes com cancro de cabeça e pescoço devido ao alto número de gânglios linfáticos nessas áreas.

O ensaio incluiu 12 pacientes cujos tumores ainda não tinham metástase após os gânglios linfáticos. Normalmente, esses pacientes seriam submetidos a cirurgia para remover o tumor, seguido por outros tratamentos, se recomendado. Em vez disso, os pacientes receberam um único ciclo de um medicamento de imunoterapia chamado atezolizumab (anti-PD-L1) que é produzido pela Genentech, patrocinadora do ensaio. Uma ou duas semanas depois, a equipe de Spitzer mediu o quanto o tratamento ativou o sistema imunológico dos pacientes.

O tratamento também incluiu a remoção cirúrgica do tumor de cada paciente e dos gânglios linfáticos próximos após a imunoterapia e a análise de como a imunoterapia os afetou. A equipa descobriu que, após a imunoterapia, as células T que matam o cancro nos gânglios linfáticos começaram a entrar em ação.

Eles também encontraram um número maior de células imunes relacionadas no sangue dos pacientes. Spitzer atribui parte do sucesso do ensaio ao seu design, que permitiu à equipe obter muitas informações de um pequeno número de pacientes, olhando para o tecido antes e depois da cirurgia e executando análises detalhadas.

"Poder coletar o tecido da cirurgia logo após os pacientes receberem o medicamento foi uma oportunidade realmente única", disse ele. "Pudemos ver, a nível celular, o que o medicamento estava a fazer à resposta imunitária." Esse tipo de perceção seria um desafio obter de um ensaio mais tradicional em pacientes com doença em estágio avançado, que normalmente não se beneficiariam de passar por cirurgia após imunoterapia.

Metástases inibem resposta imune Outro benefício do desenho do estudo foi que permitiu aos pesquisadores comparar como o tratamento afetou os gânglios linfáticos com e sem metástases, ou um segundo crescimento de câncer. "Ninguém tinha olhado para os gânglios linfáticos metastáticos desta forma antes", disse Spitzer. "Pudemos ver que as metástases prejudicaram a resposta imune em relação ao que vimos nos gânglios linfáticos saudáveis."

Pode ser que as células T nesses gânglios metastáticos tenham sido menos ativadas pela terapia, disse Spitzer. Se assim for, isso poderia explicar, em parte, o fraco desempenho de alguns tratamentos de imunoterapia. Ainda assim, a terapia provocou atividade suficiente de células T nos gânglios linfáticos metastáticos para considerar deixá-los por um curto período de tempo até que o tratamento termine.

"Remover os gânglios linfáticos com células cancerosas metastáticas provavelmente ainda é importante, mas retirá-los antes do tratamento de imunoterapia pode estar jogando o bebê fora com a água do banho", disse Spitzer. Um objetivo subsequente do ensaio atual é determinar se a imunoterapia antes da cirurgia protege contra a recorrência de tumores no futuro. Os pesquisadores não saberão a resposta para isso até que tenham tido a chance de monitorar os participantes por vários anos.

"Minha esperança é que, se pudermos ativar uma boa resposta imune antes que o tumor seja retirado, todas essas células T permanecerão no corpo e reconhecerão as células cancerosas se elas voltarem", disse Spitzer. Em seguida, a equipe planeja estudar melhores tratamentos para pacientes com linfonodos metastáticos, usando medicamentos que seriam mais eficazes na reativação de suas respostas imunológicas.

Fonte: Oral Cancer Foundation / Universidade da Califórnia, São Francisco

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