Tecnologia Deep-Learningt pode ajudar na terapia oncológica personalizada

Se esta tecnologia for bem-sucedida em testes clínicos, poderá enfrentar um desafio significativo na criação de imunoterapias e vacinas personalizadas.
Em um estudo publicado em 20 de julho na revista Nature Machine Intelligence, pesquisadores da Johns Hopkins Biomedical Engineering, do Johns Hopkins Institute for Computational Medicine, do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e do Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy mostram que seu método de aprendizado profundo, chamado BigMHC, pode identificar fragmentos de proteínas em células cancerosas que provocam uma resposta imune que mata células tumorais.  um passo essencial na compreensão da resposta à imunoterapia e no desenvolvimento de terapias oncológicas personalizadas.
"A imunoterapia contra o cancro é projetada para ativar o sistema imunológico de um paciente para destruir células cancerígenas", diz Rachel Karchin, Ph.D., professora de engenharia biomédica, oncologia e ciência da computação, e membro central do Instituto de Medicina Computacional. "Um passo crítico no processo é o reconhecimento do sistema imunitário das células cancerosas através da ligação das células T a fragmentos de proteínas específicas do cancro na superfície celular."
Os fragmentos de proteína cancerígena que provocam essa resposta imune matadora de tumores podem ter origem em alterações na composição genética das células cancerosas (ou mutações), chamadas neoantígenos associados à mutação. O tumor de cada paciente tem um conjunto único de neoantígenos que determinam o estrangeirismo tumoral, noutras palavras, o quão diferente a composição do tumor é comparada a si mesmo. Os cientistas podem identificar quais neoantígenos associados à mutação o tumor de um paciente tem, analisando o genoma do câncer. Determinar aqueles que são mais propensos a desencadear uma resposta imune que mata tumores poderia permitir que os cientistas desenvolvessem vacinas personalizadas contra o cancro ou terapias imunológicas personalizadas, bem como informar a seleção de pacientes para essas terapias. No entanto, os métodos atuais para identificar e validar neoantígenos desencadeadores de resposta imune são demorados e caros, pois normalmente dependem de experimentos laboratoriais úmidos e trabalhosos.
Como a validação de neoantígenos é tão intensiva em recursos, há poucos dados para treinar modelos de aprendizagem profunda. Para lidar com isso, os pesquisadores treinaram o BigMHC, um conjunto de redes neurais profundas, em um processo de dois estágios chamado aprendizagem por transferência. Primeiro, o BigMHC aprendeu a identificar antígenos que são apresentados na superfície celular, um estágio inicial da resposta imune adaptativa para o qual muitos dados estão disponíveis. Então, o BigMHC foi ajustado aprendendo um estágio posterior, o reconhecimento de células T, para o qual existem poucos dados. Desta forma, os pesquisadores aproveitaram dados massivos para construir um modelo de apresentação de antígenos e refinaram esse modelo para prever antígenos imunogênicos.
Os pesquisadores testaram o BigMHC em um grande conjunto de dados independentes e mostraram que ele era melhor em prever a apresentação do antígeno do que outros métodos. Eles ainda testaram o BigMHC em dados da coautora do estudo Kellie Smith, Ph.D., professora associada de oncologia no Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, e descobriram que o BigMCH superou significativamente sete outros métodos na identificação de neoantígenos que desencadeiam a resposta das células T. "O BigMHC tem uma precisão excecional na previsão de neoantígenos imunogênicos", diz Karchin.
"Há uma necessidade clínica urgente e não atendida de adaptar a imunoterapia contra o câncer ao subconjunto de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar, e o BigMHC pode lançar luz sobre as características do câncer que impulsionam o estrangeirismo tumoral, desencadeando assim uma resposta imune antitumoral eficaz", diz o coautor do estudo Valsamo "Elsa" Anagnostou, M.D., Ph.D., diretor do biorepositório de oncologia torácica, líder do Johns Hopkins Molecular Tumor Board e Precision Oncology Analytics,  e professor associado de oncologia no Kimmel Cancer Center.
A equipe agora está expandindo seus esforços em testar o BigMHC em vários ensaios clínicos de imunoterapia para determinar se ele pode ajudar os cientistas a filtrar centenas de milhares de neoantígenos para filtrar aqueles com maior probabilidade de provocar uma resposta imune.
"A esperança é que o BigMHC possa orientar os imunologistas contra o câncer enquanto eles desenvolvem imunoterapias que podem ser usadas para vários pacientes, ou desenvolver vacinas personalizadas que aumentariam a resposta imunológica de um paciente para matar suas células cancerígenas", diz o autor principal Benjamin Alexander Albert, que era um estudante de graduação pesquisador nos departamentos de engenharia biomédica e ciência da computação da Universidade Johns Hopkins quando o estudo foi conduzido. Albert é agora estudante de doutoramento na Universidade da Califórnia, San Diego.
Karchin e sua equipe acreditam que o BigMHC e ferramentas baseadas em aprendizado de máquina como ele podem ajudar clínicos e pesquisadores de câncer a filtrar de forma eficiente e econômica vastas quantidades de dados necessários para desenvolver abordagens mais personalizadas para o tratamento do cancro. "A deep learning tem um papel importante a desempenhar na investigação e prática clínica do cancro", diz Karchin

Células T CD8+ citotóxicas que reconhecem células cancerosas por neoantígenos de ligação ao recetor. Crédito: Imagem gerada por DALL-E 2 da OpenAI

Referência: "Deep neural networks predict class I major histocompatibility complex epitope presentation and transfer learn neoepitope immunogenicity" por Benjamin Alexander Albert, Yunxiao Yang, Xiaoshan M. Shao, Dipika Singh, Kellie N. Smith, Valsamo Anagnostou e Rachel Karchin, 20 de julho de 2023, Nature Machine Intelligence. DOI: 10.1038/s42256-023-00694-6

Os coautores do estudo foram Yunxiao Yang, Xiaoshan Shao e Dipika Singh, da Johns Hopkins.

O trabalho foi apoiado em parte pelos National Institutes of Health  (bolsa CA121113),  Department of Defense Congressionally Directed Medical Research Programs (bolsa CA190755) e o ECOG-ACRIN Thoracic Malignancies Integrated Translational Science Center(bolsa UG1CA233259).
Células T CD8+ citotóxicas que reconhecem células cancerosas por neoantígenos de ligação ao recetor. Crédito: Imagem gerada pelo DALL-E 2 da OpenAI

Fonte: Oral Cancer Foundation / scitechdaily.com
Autor: Johns Hopkins Medicine